Fantastic Four também segue a história do filme, que muda a origem do supervilão Dr. Destino em relação ao universo dos quadrinhos. Após uma viagem espacial mal-sucedida, em que a nave é atingida por chuva de raios cósmicos e transforma os cinco tripulantes (Reed Richards, Ben Grimm, Susan Storm, Johnny Storm e Victor Von Doom) em seres não tão humanos assim, cada um dos tripulantes acaba por ser dotado com poderes especiais.
Assim, o Senhor Fantástico, a Mulher Invisível, o Tocha Humana e o Coisa devem combater o mal e as constantes ameaças que Dr. Destino planeja para governar autoritariamente a Terra. No jogo há a possibilidade de haver espaço para desdobramentos na história, dando mais espaço para outros desdobramentos, vilões e ameaças.
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